ตอนนี้มีวิธีที่ดีกว่าในการสร้างไวรัสที่ฆ่าเชื้อแบคทีเรียที่ดื้อต่อยาปฏิชีวนะ

เนื่องจากแบคทีเรียที่เป็นอันตรายใช้ยาปฏิชีวนะมากขึ้นเรื่อยๆ นักวิทยาศาสตร์บางคนจึงหันมาใช้อาวุธชีวภาพเพื่อต่อสู้กับพวกมัน นั่นคือไวรัสชนิดพิเศษที่ฆ่าแบคทีเรีย ตอนนี้ ทีมนักวิจัยในเยอรมนีเสนอวิธีที่รวดเร็วและดีกว่าในการสร้างแบคทีเรียหรือฟาจ วิธีการของพวกเขาซึ่งเรียกว่า “phactory” ทำให้เกิด phages โดยไม่ต้องเพาะเชื้อแบคทีเรียที่พวกมันถูกต่อต้าน และช่วยให้ปรับแต่งไวรัสเพื่อปรับแต่งให้เหมาะกับการติดเชื้อที่ดื้อต่อยาปฏิชีวนะโดยเฉพาะ

 

Pieter-Jan Ceyssens นักชีววิศวกรรมที่ Sciensano สถาบันสาธารณสุขแห่งชาติของเบลเยียม กล่าวว่า “เป็นแพลตฟอร์มที่มีแนวโน้มดี” ซึ่งรับผิดชอบในการควบคุมคุณภาพของ phages ที่ใช้อยู่แล้วในโรงพยาบาลหลายแห่งที่นั่นและที่อื่นๆ ความก้าวหน้าดังกล่าวเกิดขึ้นในขณะที่โครงการริเริ่มฟาจที่สำคัญของสหรัฐฯ กำลังจะเริ่มต้นการทดลองทางคลินิกครั้งแรก ในผู้ป่วยโรคซิสติก ไฟโบรซิสที่เกิดจากการติดเชื้อแบคทีเรียในปอดเรื้อรัง

 

Phages ถูกนำมาใช้เป็นอาวุธต่อต้านแบคทีเรียมานานกว่าศตวรรษแล้ว ยาตะวันตกละทิ้งพวกเขาหลังจากมียาปฏิชีวนะเพิ่มขึ้น แต่นักวิทยาศาสตร์และแพทย์ในอดีตสหภาพโซเวียตยังคงศึกษาและใช้งานต่อไป Gil Gregor Westmeyer แพทย์และวิศวกรชีวภาพจากมหาวิทยาลัยเทคนิคมิวนิก (TUM) ซึ่งเป็นผู้นำการศึกษาเภสัชวิทยากล่าว เผยแพร่เมื่อสัปดาห์ที่แล้วใน Cell Chemical Biology

 

เพื่อให้ได้จำนวนที่เพียงพอของฟาจ แบคทีเรียก่อโรคมักจะเพาะเลี้ยงในห้องปฏิบัติการก่อน จากนั้นพวกมันจะถูกสัมผัสกับฟาจที่แยกได้จากเชื้อโรคชนิดเดียวกันก่อนหน้านี้ หลังจากที่ฟาจเหล่านี้เริ่มทวีคูณในแบคทีเรีย พวกมันจะถูกเก็บเกี่ยวและทำให้บริสุทธิ์ แม้ว่ากระบวนการนี้จะทำให้มีประสิทธิภาพ สะอาด และเชื่อถือได้มากขึ้นในช่วงสองสามปีที่ผ่านมา แต่ก็ยังเป็นงานที่ลำบากและมีค่าใช้จ่ายสูง ปัญหาหนึ่งคือผนังเซลล์ของแบคทีเรียมักจะมีสารพิษที่ชื่อว่าเอนโดทอกซินซึ่งจำเป็นต้องกำจัดออกในระหว่างการทำให้ฟาจบริสุทธิ์ Ceyssens กล่าว “การไม่ต้องทำเช่นนั้นจะช่วยให้กระบวนการผลิตง่ายขึ้น” เขากล่าว

 

ปีที่แล้วเพื่อนร่วมงาน TUM ของ Westmeyer รายงานว่าพบทางเลือกที่เป็นไปได้เมื่อพวกเขากำลังสำรวจว่าสารสกัดจากเซลล์ Escherichia coli ที่ถูกทำลายยังคงสนับสนุนการรวมตัวของโปรตีนหรือไม่ พวกเขาไม่เพียง แต่ทำ แต่กลุ่มยังแสดงให้เห็นอีกว่าระบบที่ปราศจากเซลล์นี้ซึ่งส่วนประกอบผนังเซลล์ของแบคทีเรียถูกลบออก สามารถประกอบกัน ฟาจที่กำหนดเป้าหมาย E. coli ใหม่ทั้งหมด หากได้รับ DNA ของไวรัสที่เหมาะสมและโมเลกุลอื่น ๆ ที่อนุญาตให้ไวรัส ยีนที่จะแสดงออก

 

ในรายงานฉบับใหม่ แสดงให้เห็นว่าสารสกัด E. coli เหล่านี้สามารถผลิตไวรัสที่ต่อต้านแบคทีเรียที่เป็นอันตรายอื่นๆ เช่น แบคทีเรียที่ทำให้เกิดโรคปอดบวมหรือโรคระบาด หากได้รับ DNA ของฟาจที่ถูกต้อง “โดยพื้นฐานแล้วมันเป็นท่อทั้งหมดสำหรับการรักษาฟาจเฉพาะบุคคล” Westmeyer กล่าว “สิ่งเดียวที่เราไม่สามารถทำได้คือรักษาผู้ป่วยที่เราแยกเชื้อออกมาด้วยเหตุผลด้านกฎระเบียบ แต่เราได้ ‘รักษา’ แบคทีเรียบางชนิดด้วยฟาจในห้องแล็บ”

การเริ่มต้นที่ก่อตั้งโดยสมาชิกในทีม TUM บางคนมีเป้าหมายเพื่อขยายไลบรารีของ phages ที่ phactory สามารถรวบรวมได้ Ceyssens กล่าวว่า “เฟจที่อธิบายในเอกสารฉบับนี้มีขนาดค่อนข้างเล็ก ตรงกันข้ามกับฟาจส่วนใหญ่ที่ต่อต้านเชื้อก่อโรคหลายชนิดที่สำคัญ” การประกอบไวรัสที่มีขนาดใหญ่กว่าอาจพิสูจน์ได้ว่าเป็นความท้าทาย เนื่องจากฟาจบางตัวยึดตัวเองกับเยื่อหุ้มเซลล์ของแบคทีเรียเพื่อรวบรวมสำเนา “ฉันสงสัยว่าจะเป็นไปได้หรือไม่ด้วยซุปเซลล์ E. coli ที่สกัดออกมา แม้ว่าคุณจะเพิ่มโปรตีนที่ทอดสมอเข้าไปด้วยก็ตาม” เขากล่าว

 

ข้อดีอีกประการของแนวทางของทีมคือความสามารถในการออกแบบฟาจที่ประกอบแล้วและศึกษาผลลัพธ์โดยละเอียด พวกเขาไม่ได้ทำเช่นนี้โดยการเปลี่ยนจีโนมของฟาจเอง แต่โดยการเพิ่มลูปดีเอ็นเอของซุปที่เรียกว่าพลาสมิดซึ่งแปลอย่างอิสระเพื่อสร้างโปรตีนฟาจดัดแปลง โปรตีนเหล่านี้รวมอยู่ในไวรัสตัวใหม่—แต่ไม่รวมอยู่ในลูกหลานของพวกมัน

“สำหรับฉัน ระบบส่วนนี้มีมูลค่าเพิ่มมากที่สุด” Robert Schooley ผู้อำนวยการร่วมของ Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics (IPATH) แห่งมหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย ซานดิเอโก คณะแพทยศาสตร์กล่าว Schooley กล่าวว่าช่วยให้นักวิจัยและแพทย์สามารถปรับเปลี่ยน phages ได้เช่นเพื่อเพิ่มพลังในการทำลายแบคทีเรียหรือไบโอฟิล์มที่ผลิตขึ้น

 

IPATH กำลังจะเริ่มต้นการทดลองโรคซิสติก ไฟโบรซิส ซึ่งได้รับทุนสนับสนุนจากสถาบันสุขภาพแห่งชาติของสหรัฐอเมริกา โดยใช้ฟาจที่ปลูกด้วยวิธีดั้งเดิมในการโจมตีประชากรแบคทีเรียในปอดของผู้ป่วย แต่ Schooley สามารถจินตนาการได้โดยใช้วิธีการแบบ phactory ในอนาคต “ยังมีอีกมากที่ต้องเรียนรู้เกี่ยวกับฟาจ” เขากล่าว “เทคนิค [ใหม่] นี้ช่วยให้เราไม่เพียงแต่เพิ่มประสิทธิภาพการใช้งาน แต่ยังศึกษาว่าการเปลี่ยนแปลง [เราแนะนำ] มีผลกระทบที่เราตั้งสมมติฐานไว้จริงหรือไม่”

 

ยาปฏิชีวนะชนิดใหม่สามารถฆ่าแม้กระทั่งแบคทีเรียที่ดื้อยา

เชื้อโรคที่ดื้อต่อยาปฏิชีวนะสามารถเอาชนะได้ด้วยความช่วยเหลือของยาปฏิชีวนะสังเคราะห์

ยาปฏิชีวนะชนิดใหม่เอี่ยมที่พัฒนาขึ้นที่มหาวิทยาลัยร็อคกี้เฟลเลอร์โดยใช้แบบจำลองทางคอมพิวเตอร์ของผลิตภัณฑ์ยีนจากแบคทีเรีย ดูเหมือนจะสามารถฆ่าแม้กระทั่งแบคทีเรียที่ดื้อต่อยาปฏิชีวนะอื่นๆ จากผลการศึกษาที่ตีพิมพ์ในวารสาร Science ยาที่รู้จักกันในชื่อ cilagicin มีประสิทธิภาพในหนูและใช้กลไกใหม่ในการต่อสู้กับ MRSA, C. diff และการติดเชื้อที่เป็นอันตรายอื่น ๆ อีกมากมาย

 

ผลการวิจัยบ่งชี้ว่าอาจใช้แบบจำลองคอมพิวเตอร์เพื่อพัฒนายาปฏิชีวนะกลุ่มใหม่ Sean F. Brady จาก Rockefeller กล่าวว่า “นี่ไม่ใช่แค่โมเลกุลใหม่ที่ยอดเยี่ยม แต่ยังเป็นการตรวจสอบแนวทางใหม่ในการค้นคว้ายา” “การศึกษานี้เป็นตัวอย่างของชีววิทยาเชิงคำนวณ การจัดลำดับทางพันธุกรรม และเคมีสังเคราะห์ที่มารวมกันเพื่อไขความลับของการวิวัฒนาการของแบคทีเรีย”

ทำหน้าที่ในสงครามแบคทีเรีย

แบคทีเรียใช้เวลาหลายพันล้านปีในการคิดค้นวิธีการใหม่ในการฆ่ากันเอง จึงไม่น่าแปลกใจที่ยาปฏิชีวนะที่ทรงพลังที่สุดของเราจำนวนมากมาจากแบคทีเรีย ยกเว้นเพนิซิลลินและยาปฏิชีวนะที่โดดเด่นอื่นๆ อีกสองสามตัวที่มีต้นกำเนิดจากเชื้อรา ยาปฏิชีวนะส่วนใหญ่ถูกใช้เป็นอาวุธโดยแบคทีเรียเพื่อต่อสู้กับแบคทีเรียอื่นๆ เป็นครั้งแรก

 

Brady ศาสตราจารย์ Evnin และหัวหน้าห้องทดลองของ Genetically Encoded Small Molecules กล่าวว่า “ยุคแห่งวิวัฒนาการทำให้แบคทีเรียมีวิธีการที่ไม่เหมือนใครในการทำสงครามและฆ่าแบคทีเรียอื่นๆ โดยที่ศัตรูของพวกมันไม่พัฒนาความต้านทาน การค้นพบยาปฏิชีวนะครั้งก่อนส่วนใหญ่ประกอบด้วยนักวิทยาศาสตร์ที่ปลูกสเตรปโตไมซีสหรือบาซิลลัสในห้องแล็บและบรรจุขวดความลับเพื่อรักษาโรคของมนุษย์

แต่ด้วยการเพิ่มขึ้นของแบคทีเรียที่ดื้อต่อยาปฏิชีวนะ ทำให้มีความจำเป็นเร่งด่วนสำหรับสารประกอบออกฤทธิ์ใหม่—และเราอาจจะหมดแบคทีเรียที่หาประโยชน์ได้ง่าย อย่างไรก็ตาม ยาปฏิชีวนะจำนวนนับไม่ถ้วนมักจะซ่อนอยู่ภายในจีโนมของแบคทีเรียที่ดื้อรั้นซึ่งเป็นเรื่องยากหรือเป็นไปไม่ได้ที่จะศึกษาในห้องปฏิบัติการ “ยาปฏิชีวนะจำนวนมากมาจากแบคทีเรีย แต่แบคทีเรียส่วนใหญ่ไม่สามารถปลูกในห้องปฏิบัติการได้” เบรดี้กล่าว “ตามมาว่าเราอาจจะพลาดยาปฏิชีวนะส่วนใหญ่ไป”

 

การค้นหายีนต้านแบคทีเรียในดินและเพาะเลี้ยงพวกมันในแบคทีเรียที่เป็นมิตรต่อห้องปฏิบัติการมากขึ้นเป็นกลยุทธ์ทางเลือกที่ห้องปฏิบัติการ Brady สนับสนุนมาตลอดสิบห้าปีที่ผ่านมา แต่ถึงกระนั้นวิธีการนี้ก็ยังมีข้อเสียอยู่บ้าง ยาปฏิชีวนะส่วนใหญ่มาจากลำดับพันธุกรรมที่ถูกขังอยู่ในกลุ่มยีนแบคทีเรียที่ชื่อว่า “กลุ่มยีนสังเคราะห์ทางชีวภาพ” ซึ่งทำงานร่วมกันเพื่อสร้างรหัสสำหรับโปรตีนจำนวนหนึ่ง แต่ด้วยเทคโนโลยีในปัจจุบัน กลุ่มดังกล่าวมักจะไม่สามารถเข้าถึงได้

 

“แบคทีเรียมีความซับซ้อน และเพียงเพราะว่าเราสามารถจัดลำดับยีนได้ ไม่ได้หมายความว่าเรารู้ว่าแบคทีเรียจะเปิดมันขึ้นมาเพื่อผลิตโปรตีนได้อย่างไร” เบรดี้กล่าว “มีกลุ่มยีนที่ไม่เคยมีมาก่อนเป็นพันๆ กลุ่ม และเราเพิ่งค้นพบวิธีกระตุ้นพวกมันเพียงเศษเสี้ยวเดียวเท่านั้น”

 

กลุ่มยาปฏิชีวนะใหม่

เบรดี้และเพื่อนร่วมงานรู้สึกผิดหวังที่ไม่สามารถปลดล็อกกลุ่มยีนแบคทีเรียจำนวนมากได้ เบรดี้และเพื่อนร่วมงานจึงหันมาใช้อัลกอริธึม อัลกอริธึมสมัยใหม่สามารถทำนายโครงสร้างของสารประกอบคล้ายยาปฏิชีวนะที่แบคทีเรียจะผลิตได้ด้วยการแยกแยะคำสั่งทางพันธุกรรมภายในลำดับดีเอ็นเอ นักเคมีอินทรีย์สามารถนำข้อมูลนั้นมาสังเคราะห์โครงสร้างที่คาดการณ์ไว้ในห้องปฏิบัติการได้

อาจไม่ใช่คำทำนายที่สมบูรณ์แบบเสมอไป “โมเลกุลที่เราลงเอยด้วยนั้นน่าจะเป็นไปได้ แต่ไม่จำเป็นว่ายีนเหล่านั้นจะผลิตอะไรในธรรมชาติ” เบรดี้กล่าว “เราไม่กังวลถ้ามันไม่ถูกต้อง เราเพียงต้องการโมเลกุลสังเคราะห์ที่จะอยู่ใกล้พอที่จะทำหน้าที่คล้ายกับสารประกอบที่วิวัฒนาการในธรรมชาติ”

 

Zonggiang Wang และ Bimal Koirala จากห้องทดลองของ Brady เริ่มต้นด้วยการค้นหาฐานข้อมูลลำดับพันธุกรรมขนาดมหึมาสำหรับยีนแบคทีเรียที่มีแนวโน้มว่าจะเกี่ยวข้องกับการฆ่าแบคทีเรียอื่น ๆ และไม่เคยได้รับการตรวจสอบมาก่อน กลุ่มยีน “cil” ซึ่งยังไม่มีการสำรวจในบริบทนี้ มีความโดดเด่นในเรื่องความใกล้ชิดกับยีนอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการผลิตยาปฏิชีวนะ นักวิจัยได้ป้อนลำดับที่เกี่ยวข้องลงในอัลกอริธึมอย่างถูกต้อง ซึ่งเสนอสารประกอบจำนวนหนึ่งที่อาจผลิตได้ สารประกอบหนึ่งที่มีชื่อเรียกว่า cilagicin เหมาะเจาะกลายเป็นยาปฏิชีวนะที่ออกฤทธิ์

 

Cilagicin ฆ่าเชื้อแบคทีเรียแกรมบวกในห้องปฏิบัติการได้อย่างน่าเชื่อถือ ไม่เป็นอันตรายต่อเซลล์ของมนุษย์ และ (ครั้งหนึ่งเคยปรับให้เหมาะสมทางเคมีสำหรับใช้ในสัตว์) ประสบความสำเร็จในการรักษาโรคติดเชื้อแบคทีเรียในหนูทดลอง สิ่งที่น่าสนใจเป็นพิเศษคือ ซิลาจิซินมีฤทธิ์ต้านแบคทีเรียที่ดื้อยาหลายชนิด และถึงแม้จะเจาะแบคทีเรียที่เติบโตโดยเฉพาะเพื่อต้านทานซิลาจิซิน สารประกอบสังเคราะห์ก็มีชัย

 

Brady, Wang, Koirala และเพื่อนร่วมงานระบุว่า cilagicin ทำงานโดยจับสองโมเลกุล C55-P และ C55-PP ซึ่งทั้งสองอย่างนี้ช่วยรักษาผนังเซลล์แบคทีเรีย ยาปฏิชีวนะที่มีอยู่ เช่น บาซิทราซินจับหนึ่งในสองโมเลกุลนั้น แต่ไม่สามารถจับทั้งคู่ได้ และแบคทีเรียมักจะต้านทานยาดังกล่าวได้โดยการรวมผนังเซลล์กับโมเลกุลที่เหลือเข้าด้วยกัน ทีมสงสัยว่าความสามารถของ cilagicin ในการทำให้ทั้งสองโมเลกุลออฟไลน์อาจเป็นอุปสรรคที่ผ่านไม่ได้ซึ่งป้องกันความต้านทาน

Cilagicin ยังห่างไกลจากการทดลองในมนุษย์ ในการศึกษาติดตามผล ห้องปฏิบัติการของ Brady จะดำเนินการสังเคราะห์เพิ่มเติมเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพของสารประกอบและทดสอบในแบบจำลองสัตว์เพื่อต่อต้านเชื้อโรคที่มีความหลากหลายมากขึ้น เพื่อพิจารณาว่าโรคใดที่อาจมีประสิทธิภาพสูงสุดในการรักษา

Cilagicin ยังห่างไกลจากการทดลองในมนุษย์ ในการศึกษาติดตามผล ห้องปฏิบัติการของ Brady จะดำเนินการสังเคราะห์เพิ่มเติมเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพของสารประกอบและทดสอบในแบบจำลองสัตว์เพื่อต่อต้านเชื้อโรคที่มีความหลากหลายมากขึ้น เพื่อพิจารณาว่าโรคใดที่อาจมีประสิทธิภาพสูงสุดในการรักษา

 

อย่างไรก็ตาม นอกเหนือจากผลทางคลินิกของ cilagicin แล้ว การศึกษายังแสดงให้เห็นวิธีการที่ปรับขนาดได้ซึ่งนักวิจัยสามารถใช้เพื่อค้นหาและพัฒนายาปฏิชีวนะชนิดใหม่ได้ “งานนี้เป็นตัวอย่างที่สำคัญของสิ่งที่ซ่อนอยู่ภายในกลุ่มยีน” เบรดี้กล่าว “เราคิดว่าตอนนี้เราสามารถปลดล็อกสารประกอบธรรมชาติใหม่ๆ จำนวนมากด้วยกลยุทธ์นี้ ซึ่งเราหวังว่าจะจัดหากลุ่มผู้สมัครยาใหม่ที่น่าตื่นเต้น”

สามารถอัพเดตข่าวสารเรื่องราวต่างๆได้ที่ 4rodaspt.com